В 1533 г. скончался Василий III, назначивший перед смертью регентский совет при своем наследнике, трехлетнем Иване IV. Воля великого князя была нарушена: к власти пришла «партия» матери великого князя Елены Глинской и ее фаворита — князя Ивана Овчины - Телепнева - Оболенского. Первой заботой нового правительства стала нейтрализация родных братьев Василия III, удельных князей Юрия Дмитровского и Андрея Старицкого. Юрия схватили во время похорон великого князя, кинули в темницу, где он скончался в 1536 г. Напряженно складывались отношения с Андреем Старицким. По удельной традиции старицкий князь являлся претендентом на свою долю в выморочном уделе брата.

Правительство Елены Глинской ему отказало, по сути подтолкнув к выступлению против племянника. Перевес сил был слишком явным, и заговор, не успевший разгореться, тотчас подавили. Андрея бросили в тюрьму, где он вскоре погиб. С деятельностью правительства Елены Глинской связаны важные государственные начинания — денежная реформа (1535 г.) и реформа мер и весов. Смысл этих шагов понятен: страна не могла нормально экономически развиваться при разных системах денежного счета, мер и весов.

Заботилось правительство Елены Глинской об укреплении и расширении городов. В Москве была построена Китайгородская стена, охватившая системой первоклассных укреплений Великий посад. В апреле 1538 г. Елена Глинская умерла. Существует предположение, что она была отравлена.